徐州市中医院药剂科副主任  副主任中药师  副教授  王慧

      时辰药理学是研究与时间相关的机体对药物的反应，包括药理效应与毒性、药物代谢动力学和生物利用度等随时间发生变化的规律。在临床用药时，药物的疗效很大程度上与给药时间有密切关系。人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。按照生物周期性变化，以及药物的生物利用度、血药浓度、代谢等情况设计临床给药方案，以顺应人体生物节律性变化，能更好地发挥药物疗效，减少不良反应。

      人的血压在 24h内大多呈“两峰一谷”的波动状态。人体的血压的峰值在 9:00～11:00和 16:00～18:00，从晚上 18:00起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨 2:00～3:00。尤其是老年高血压病人，这种“两峰一谷”尤为明显，有明显的低谷与高峰。一般降压药物的作用是在服药后 0.5小时出现，2～3小时达峰。因此，高血压病人应将服药时间定为上午7:00和下午 14:00两次为宜，产生的降压效应。而轻度高血压病患者切忌在晚上入睡前服药，中、重度病人睡前也只能服白天量的 1/3，否则可能会引起脑血栓。尼群地平、贝那普利均以清晨 1次服为好。老年高血压患者,如清晨 1次效果不满意,至下午仍有血高峰出现，可在下午 l5:00左右再加服 1次。如经济条件许可，服用长效制剂，使血药浓度保持稳态，减少血压波动范围。

      心力衰竭的病人对服用洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨 4时，这时药物给予强心苷类药物一定要考虑药物的剂量和毒副反应。地高辛于上午 8～10时服用，血峰浓度稍低,但生物利用度和效应；下午 2～4时服用，则血峰浓度高而生物利用度低，所以上午服用地高辛不但能增加疗效，而且能减低其毒性作用。

      心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6～12 时，抗心绞痛药也存在昼夜节律性，钙拮抗剂、硝酸酯类、β受体阻滞剂在上午使用，可明显扩张冠状动脉、改善心肌缺血，下午服用强度不如前者，故宜早晨醒来时马上服用。

      利尿剂发挥疗效与肾功能和血液动力学等密切相关，故择时服药尤为重要，如氢氯噻嗪早 7 点服药副作用小，呋塞米上午10 点服药利尿作用强。

      空腹糖尿病人的血糖、尿糖都有一定的昼夜节律，糖尿病人在凌晨 4时对胰岛素注射液为敏感，降血糖作用强，此时给予较低剂量即可获得满意效果。人体在进食后 1h左右体内血糖浓度可达高峰，3h后血糖浓度逐渐趋于正常，故口服降血糖药常规饭前或饭后半小时服用；而氯磺丙脲口服后 4～6h降糖作用才达高峰，如按常规在饭前或饭后半小时服药，血糖浓度达高峰时，氯磺丙脲的药效尚未发挥作用,而待血药浓度达高峰值时，血糖浓度早已趋于正常或下降，此时过高的血药浓度反而易引起低血糖，其原因是药效与体内血糖浓度升降不同步，若将其服药时间改为饭前 3h服用，则可显著提高药物疗效，减少毒副作用。

      受人体生物节律性的影响，糖皮质激素分泌的高峰在 7: 00～8:00。对于长期使用糖皮质激素类药物的患者，宜采用 7: 00～8:00一次给药或隔日一次给药的方法。实践证明，早上 8: 00一次给药与一天多次给药相比较，早晨一次给药的效果比一天多次给药的效果好，副作用也较少。而且早晨一次给药的每日总量可以比一日多次给药的一日总量要小，不但疗效相同，而且一次给药的溃疡出血发生率显然要低得多。

      消化系统药物时间疗法：为更好地发挥疗效，消化系统药物大多在餐前服用，如胃肠动力药多潘立酮、甲氧氯普安、西沙比利、莫沙比利；胃肠解痉药如溴丙胺太林、颠茄合剂；助消化药如多酶片、乳酸菌素等胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶铋等，空腹服用使药物充分作用于胃壁，需注意的是这类药需在酸性条件下才能与胃粘膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜，若需合并应用制酸药，则两类药应间隔1小时服用。胃舒平等抗酸药应于饭后1～2h服用，利于中和胃酸；因夜间胃酸分泌有1个高峰，故在晚上18～22时临睡前加服1次，效果更好。西米替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等治疗胃及十二指肠溃疡药，均以睡前服用疗效。

      哮喘多在夜间或凌晨发作，凌晨0～2 时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺为敏感。因此，治疗哮喘药物的达峰时间宜在凌晨，故平喘药应在睡前使用。而氨茶硷却在7 时的吸收率，不良反应小。据报道，氨茶碱以6mg·kg-1 的剂量分别于早8时和晚8时静注给药，对比发现，上午给药比下午给药的平均肾清除率多24 %。其机制尚未研究清楚 ,推测有可能与尿速和尿量有关。另一项研究也证实，白天服用此药与夜间服药相比，前者的吸收速率快，且血浆峰浓度较后者高。这表明，合适的服药时间可以提高药效，减少不良反应。

      近年来研究表明，肿瘤细胞生长繁殖与正常细胞具有不同的生物节律，肿瘤细胞在上午10 时生长旺盛，而正常细胞在下午4时生长快。因此，在正常细胞不作快速分裂时进行化疗，可使正常细胞受损率，肿瘤细胞杀伤率。故上午10时是抗肿瘤药物使用时间。如用阿糖胞苷治疗白血病，则在上午8时和11时给予量，而晚间8时和11时给予小量，此方法与传统给药方法对比，毒性显著降低，存活率提高50%。

      抗菌药物空腹服用生物利用度高，作用迅速。结核杆菌需靠高药物浓度来杀灭或抑制其繁殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。所以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药物应以上午一次顿服为佳，此即“冲击疗法”。抗生素后效应逐渐引起人们的重视，抗生素后效应是指细菌接触抗生素一定时间后，药物浓度下降至抑菌浓度(MIC)或清除时，其生长仍受到持续抑制的效应。由于抗生素后效应的存在，传统的给药方法已发生改变，如氨基糖苷类抗生素和氟喹诺酮类药物每日一次给药与一日多次给药效果基本相当，而其不良反应却大大降低。

      抑郁症一般朝重暮轻，所以，5 - 羟色胺这类再摄取抑制剂氟罗西汀、帕罗西汀等需要清晨服用，疗效。

      总之，根据药物的时效关系，确定用药时间，对提高疗效和减少不良反应也是至关重要的。